一根白头发

avigan

这根白头发，已有多年了。
识得它，是因为它是一根独立特行的白头发。
某一天，对着镜子梳头的时候，看到一根通体雪白，短短的头发立在风中。
诧异白头发的出现，于是把它拔了。
未几，这根白头发又长出来了，通体雪白，短短的，并不长得更长。
因为短，它总是以直立的姿态，顶在头顶。
于是拔了又长，长了又拔，数年已过，它还稳定地存在。
这根头发看起来是发生了某种变异。
这种变异的特征有：
1. 稳定存在。因为这根白头发拔了又生，性状一致，说明这种变异发生后，稳定存在。
2. 表型明显。这根白头发通体雪白，发色变化明显。这根白头发只能长到6cm左右，它的生长功能也受到了影响。
3. 局部存在。这根白头发尽管不停生长，但仅此一根，周围头发没有发生类似变化。
4. 非遗传性。这个变异发生在体细胞层面，而且不具有传递性，显然它也不可能有遗传性。
要同时拥有这些特征，推断下来， 这个变异仅独立发生在单个毛囊结构，较稳定层面，如DNA/表观遗传，影响下游功能，如蛋白合成。
这种变异挺有意思，既稳定又局部存在，不传递不遗传，似乎是种新类型。

avigan

由于这根白头发的客观存在， 我开始琢磨它为何存在。
大概率，这是一个偶发事件，一个能影响表型的随机变异，人发生各种偶发性变异实际应该蛮多的，大部分没啥影响罢了。变异诱因未知，作为身体零件，头发的压力本是最小的。大概数量多了，什么样的毛都有吧。

如果是变异细胞，很有可能会被清除掉，但一个毛囊，似乎是独立单位，它稳定地，功能变异地存在着。毛囊实际上也是个小系统。从表型看，控制发色和发长的部分同时出现了变化，可能是几个影响功能的小变异同时发生，但更可能是一个关键性因素变异同时影响了发色和发长。我觉得最有意思的是，这种稳定变化的作用范围，仅仅局限于一个毛囊。

表型明显，很显然功能层面受到了显著影响，应该是有蛋白错误了。但变异的层面，如仅单纯的蛋白层面，因为蛋白不停地生成，不停地降解，一次偶发错误生成的蛋白一般而言是不可能长期存在的。RNA层面，RNA是蛋白生成的模板，RNA错误是可以引起下游蛋白错误的。但是RNA也是不停生成，不停降解的，周期并不比蛋白长，按现有理论，RNA层面变异也不可能。不过近年来发现胞浆内的RNA-蛋白可以在某些情况下形成临时性包裹体，如果这种临时性包裹体由于某些原因成了长期性的，可以致病。这种变化理论上不是变异，而是结构性混乱。此外，RNA存在很多修饰，如果修饰水平发生变化也可能引起下游蛋白编码变化。然而目前RNA修饰变化相关原因、具体机制的研究尚在起步阶段。RNA修饰型或者修饰水平的变化是否可以长期存在，这还是个有待研究的问题。DNA层面，按现有理论，因为DNA是母板，这是最容易用来解释长期稳定存在的变异的。已知的DNA变化如DNA序列变异或者DNA修饰，或者组蛋白修饰变化等。当然，由于DNA处在系统的最深层，相对于蛋白，RNA，DNA层面变异发生的概率是最小的。这些仅仅是基于现有知识所作的猜测，当然实际也可能不是任一上述可能，这里就需要一个检验。

avigan

昨儿写这篇的时候，憋了很久，写着写着居然要昏睡过去了，晕乎乎把手上的活立刻都结束了，然后昏睡了两个小时才醒。哎，看来打了洞以后还在恢复关键期，不能进行重脑力劳动。

avigan

avigan 发表于 2020-12-9 21:31
由于这根白头发的客观存在， 我开始琢磨它为何存在。
大概率，这是一个偶发事件，一个能影响表型的随机变异 ...

继续。

就研究材料而言，是极好的。首先，研究材料完全免费，其次有最好的对照样本，同体同源，完全一致的生物学背景，不存在个体差异噪声。而且对照样本数量充足，还具有再生性，不怕消耗。变异样本只有一个，但等等也可以再长出来。

看起来，很有趣的研究内容，材料也足够。原本，我take现在这个职位，也是为了可以做自己感兴趣的事。然后，开始考虑具体研究设计，忽然发现，这个课题于现在的我几无执行的可能。
1，实验
发根上那一点点组织量很小，对应的RNA/DNA提取处理要求就很苛刻，后继的检测也麻烦，严格的说并非仅仅是麻烦，微量做扩增时有可能引入的随机误差掩盖掉原来的变异，后继的微量测序也是前沿技术，真正能做的并不多。若是要考察除表达以外的修饰型，难度再增加一个量级。
2，技术
依托平台的条件能走到极微量RNA/DNA抽提就已经到头了。后继，整个单位都不可能找到有技术往下做的。在美国的时候倒是有研发单细胞测序的实验室可以做后继的，现在这平台，想找它们合作难度大了。商业技术公司，就这难度的，基本不抱希望。
3，资金
启动资金相对这个研究而言连捉襟见肘都谈不上。再多也得申请资助了。然而，这个题目显然不符合标准。资助课题必然会碰到的一些灵魂拷问：比如前期研究支持，没有，这不才想开始；比如相关研究成果，也没有，研究没开始哪来成果，至少正相关的成果是没有，过不了专家的眼；比如研究平台、人员支持，这个是我目前在申请项目的时候都会被diss的，用脚趾头想就知道这依然还是致命伤之一；至于它的研究意义，怎么吹都没用，而且这也完全不是我的强项；再加上人脉不足，申请到资助的可能性为0。哈哈，没钱寸步难行，以为做了研究工作就能干自己感兴趣的，也是幻想。
4，关系构建
前两天论坛转了个海归/海华总结，仔细学习了一下。承诺成本？本来就是为了不搞这些才搞科研的。对本市桑拿如数家珍？绝不可能，咱连喝酒都不会。一定要放下道德的桎梏，因为在关系人脉的竞争中，你的对手往往没有底线？嗯，按承诺成本的标准，咱根本不需要对手就竞争失败了。我以为学术圈就是主业是大伙交流交流知识学识，共同高高科研，真是额呵呵，看来我以前受到的保护太多了以至于对社会认知太天真。然而，这种去你妈的成熟，我不想学，哪怕我知道所有的手段，我也一个都不想用。
5，环境
前些天，看到前同事的网站介绍了他的研究，读了一下，觉得很有趣，哎，我其实还是很喜欢科研的。然而，咱们的环境里介绍应该是这样的，XX职称，发表了XX篇文章，在X等级的期刊上，拿到了X个项目，拿到了X万资金，获得了XX表彰/名号...... 于我而言是索然无味。然而，这儿整个系统都这样，职称评审，奖项评审....各种考核评审, 只要拿出这种数据就行，没人真的关心你做啥研究。至于小环境，你要搞这个啥子头发也没人拦你，反正你最后要完成的任务还是上面那些。至于资金、人力都很紧张很困难，想搞自己搞。前面的海归总结都说了没有什么承诺成本，谁给你支持，你有没有发展和前途关它们屁事儿？这社会啥都缺，刚好最不缺的就是两条腿的人。海归/海华总结里说施老、颜宁那种水平可以随心所欲，实际上他们本来有足够的资源比如钱、人力和人脉是充足的，不然再牛逼也不可能随心所欲。意识到我举步维艰，和环境也很不和谐的境地，有个朋友说：纠结啥，这就一份谋生工作，完成任务就行。说得也在理，可这根本不是我想象中的科研，也不再是我想干的工作？我为啥要这样谋生？
如今即使到国外，想随心干自己喜欢的课题也很难。去做个staff，本身就不是独立的，就别提什么干自己想做的课题了；做独立PI，本来说服力也不够，何况换国家很多情况下都要降档。
哎，这根白头发的研究是没戏了。
算了，爱咋咋吧，两条腿的人那么多，谁来搞这研究不一样？地球时间那么长，早搞晚搞又有什么打紧？
今天，我把它找出来，又揪下一个样本儿，通体雪白，连发根也是白白的头发，明儿它还会长出来，今天就跟这根道个别，撒由那拉~~

Remdesivir

哈哈，写着写，茅草屋又起火了

avigan

Remdesivir 发表于 2020-12-13 08:41
哈哈，写着写，茅草屋又起火了

还没写完呢。

avigan

avigan 发表于 2020-12-12 00:38
继续。

就研究材料而言，是极好的。首先，研究材料完全免费，其次有最好的对照样本，同体同源，完全一致 ...

有一种奇怪的感觉，好像如今周遭的安排主要是为了坐实，我是蓝银草那种废武魂。
不知道坐实这一点对谁有好处？
嗯，涨价去库存，这样的操作在中国是会成功的。
对人，刚好相反，贬值可操控？呵呵。

avigan

avigan 发表于 2020-12-9 21:31
由于这根白头发的客观存在， 我开始琢磨它为何存在。
大概率，这是一个偶发事件，一个能影响表型的随机变异 ...

前几年，数十个国家的数百研究者对数以十万计的II型糖尿病病人进行了DNA测序，其出发点是寻找与II型糖尿病相关的基因突变，论文发在重要期刊上，很长，打印下来有厚厚一本，但结论大体是并未找到明确可完全解释II型糖尿病的DNA突变。
II型糖尿病，从表型来说主要是胰岛素功能障碍，这是功能层面的，要根治它，势必要从更基础的层面找到缘由。跟病毒、细菌等外源性疾病不同，这种内源性疾病，迄今能完美治疗的了了， 糖尿病也是其一。糖尿病，其功能异常长期存在，外源性干扰只能短暂调控其症状，无法根治。这某种程度上，与我的这根白头发有点异曲同工之妙。
我的这根白头发，我认为其病变根源不在蛋白层面，而在更深层次。
II型糖尿病的病因，其病变根源也不应该在蛋白层面，而在更深层次。
II型糖尿病DNA序列的研究，未明确病因是在DNA层面，这或者是病因不在这个层面的一种表现。

近年来快速推进的表观RNA，表观DNA有无可能解释这种稳定存在的变化，也许是一个探索方向。
就II型糖尿病而言，它的研究对象是一个个病患，也就是不同个体的集合，不同个体的生物学背景差异是很大的，要从成千上万的不同背景中找某种病因，难度很大，在病因层次都尚不明确的情况下，更难。
如能减少背景差异，那么难度可以降低一个数量级。
就人体而言，获取方便又不对功能产生影响的组织并不多。指甲是其一，但指甲是角质，不是很好的研究材料。头发是其一，头发数量极多，而且可再生，获取方便，而且获取部分头发对人体几乎没有影响，并且头发可以有稳定明显的表型，其毛囊也包含一定数量细胞可以用于研究。从我的这根异常的白头发来看，头发能以毛囊为独立单位发生稳定功能变异。
这种情况下，头发或者类似于上千上万个拥有完全相同生物背景的个体，以此为研究对象，相比其难度会小得多。
而且头发的表型不多，而且表型变化也很明显，因此搜索变异的范围也就因此要小得多，也因此可以将更多精力集中在研究变化层次这个问题上。
从这个角度来说，头发是我们进行这类问题研究独一无二，具有无可比拟优势的组织材料。
遗憾我没有条件进行这个研究。
but anyway， it will be discovered sooner or later。
Hair

Remdesivir

avigan 发表于 2020-12-27 23:10
有一种奇怪的感觉，好像如今周遭的安排主要是为了坐实，我是蓝银草那种废武魂。
不知道坐实这一点对谁有 ...

听起来好像黑社会？

avigan

Remdesivir 发表于 2021-1-1 23:17
听起来好像黑社会？

那啥病毒出来以后，这整个世界都像黑社会一样，不是吗？