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本帖最后由 avigan 于 2024-2-2 07:20 编辑
最近看到渐冻症的热点，点开看了一下，这似乎才是我想象中的科研—有真切的出发点和需求，无关乎名利而是关乎生命的研究。
实际上我们面对的无法治愈的疾病多不胜数，目前能治愈的大多是外源性疾病，绝大部分内源性疾病就目前来说都是不治之症。比如癌症，目前大多数是无法治愈的。癌症起因说起来也不是多么可怕，偶发性变异逃避了免疫系统的追捕清除，从而长期存在并且累积发展而已。癌症相关的变异大都在能量相关通路，所以早期其实影响不大，只要能量供应足够，到晚期癌细胞越来越多，能量需求越来越大，开始剥夺其他细胞的能量来源才会造成致命后果。
这些变异到底是什么层面的？癌症有很多是后天环境污染诱发的，这类癌症大都遗传风险低，所以并不是稳定的DNA层面的变异。其实从代谢到蛋白到RNA到DNA，链条很长，按传统的中心法则理论，由DNA出发向蛋白单向推进，不能倒过来。个人认为，这个不可逆性是不确切的，这个链条逆转难度或者阈值很高，但不代表不能逆转，外界刺激可以改变蛋白修饰，蛋白修饰可以调控RNA转录，RNA转录变化可以回馈给细胞核的RNA转运，最后回馈到DNA，这个逆链条可以发生，但条件比较苛刻，也是对生物的一种保护。但这个逆过程，目前是不清楚的，因为跟经典主流理论相悖，不能在正经场合随便说，不然人家会让你举证证明，举证证明了直接拿诺贝尔，举不出来就是信口胡说人品崩盘。所以，这些言论，咱也不写成paper，咱没solid的实验证据啊，但可以写在这里，因为从逻辑，统计和事实来说，中心法则是条件可逆的，这是最合理的解释。
前面提到癌症也不见得需要变异传导到DNA染色体，近年有一个挺热的领域叫表观遗传，是DNA修饰层面的，可以产生稳定的表观变化，只要表型稳定就是稳定的疾病状态。由此推知，如果是在RNA转录出现稳定变异同样也可以造成稳定疾病状态，同理蛋白翻译层面出现稳定的翻译错误也是会造成疾病的，中心法则链条上的任何一步，出现稳定存在的错误都会造成内源性疾病。以前写过一篇疾病分类，我觉得疾病应该分外源和内源两大类，内源又可以按层次分类，比如蛋白表观层面，蛋白翻译层面，RNA表观层面，RNA转录层面，DNA表观层面，DNA层面，层面越深越难治。
关于疾病的层面，有篇古文《扁鹊见蔡桓公》，里面提出了疾在腠理，在肌肤，在肠胃，在骨髓这样的递进说法，这很有意思。它的这个层面的递进是宏观层面的，现在看来未必确切，但它的理念是疾病由表及里，我以为微观层面的由表及里可能才是古人真正想说而囿于当时的知识层面无法确切表达的，也就是生物中心法则的逆向递进。
比如，现代人经常吃很多糖很多油脂，反复刺激相关能量代谢通路，蛋白会出现表观变化来应对这些刺激，如果刺激很频繁，细胞会不会出现让这种表观变化稳固下来？一旦表观变化稳固不能退回非应激态就是疾病状态了。所以我想，疾病的分级分类更合理的是按分子层面来分级，首先按病变层面确定病因，然后针对不同层次采取不同的治疗方法。
渐冻症的遗传性很小，所以大部分情况不是DNA层面的原因。其他各个层面，能系统筛查的其实还不多。蛋白组，代谢组近年来进步很大，但都不完全。表观层面就更不用说，表观变化种类有多少还不完全清楚，能检测的相当有限。所以先确定病因及其层次，然后找治疗方案，这目前还只是个理想化的解决方案。不仅仅是渐冻症，基本上所有内源性疾病都是如此。我们人类对生命领域层面的认知其实还很不系统。
内源性疾病，都是生命机体某一层面出现了稳定或者无法消除的变异导致的。变异的诱发因素，目前还不能完全归类统计，据说是因为实在太多了，就好像台风的形成一样。但一般来说持续频繁的刺激因素更可能引发变异，这从统计学上来说是完全可以理解的。由逆中心法则的变异层次而言，越底层的变异发生的几率越小，所以几率最小的是DNA变异。DNA变异，是稳定可遗传的，也就是达尔文说的，优胜劣汰，物竞天择里面的那种进化。现实中，大部分变异应该是无意义变异，不致病也没啥用；再接下去就是不太好的变异，致病的，会导致个死亡，这样变异也就不存在了，这也是自然界清除不良变异的最简单途径；然后是少量非致命且可以引起功能变化的变异，这才是达尔文所说的那种进化或者返祖。出现这种变异的几率应该是极小的，所以我们的物种大致稳定；但又不可否认它确实存在，所以才会有今时不同于往日的各个物种。忽然发现，物竞天择，优胜劣汰的进化论，是逆向中心法则最好的注解。天择其实就是外部环境变化，被生物体考虑成外部刺激信号，诱发各个层面的变异，大部分情况下结果都是病亡，极少数出现适应性且不致命的DNA变异，就是优胜者了。要出现这种结果，中心法则必须可逆。有一天，人类能筛查逆中心法则的变化，并且能解构操作它，内源性的各类疾病也就都能迎刃而解了，那时候癌症，作为一种局域性的突变，可能就是最简单的内源性疾病了。
那一天什么时候到来，还未可知，我们很多人可能等不到那一天，不仅仅是那些已经病了的，可能还有芸芸众生的你我他。看到渐冻症的热点，忽然发现这似乎才是科研应该有的模样。和曾几时，科研由资本指挥，由绩效评估，用名利奖励，这声色犬马，与科研的初心何干，只不过是为了方便人管理罢了。我对目前的科研有一种相当失望的情绪，我想我没有在一种正确的氛围和构架下，或者说符合我思维的构架和价值观体系下，而我也并不符合它们的框架，所以才有逆水行舟之感。如果我觉得像渐冻症这样的推进才是科研本应有的模样，那现在就应该退出这种尴尬，直到有一天我能以渐冻症这样模式来推进的时候再考虑科研。或者就enjoy life，看看万物可爱，去他妈的进化，远离现状中苦逼又猥琐的科研。
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发表于 2024-2-2 07:20:15
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