胎儿单基因病无创产前筛查技术重大突破

avigan

中国科学院院士、该院教授黄荷凤团队联合浙江大学张丹教授团队、湖南省儿童医院王华教授团队通过综合性无创产前筛查技术（cfDNA综合筛查），检测孕妇血浆中的游离DNA，可全面筛查胎儿不同类型的遗传变异，实现更加精准的产前和围产期管理，填补了产前筛查技术中单基因病筛查的空白。相关成果于今日发表在国际医学期刊《自然医学》。


该研究采用创新性的综合无创产前筛查技术—协同等位基因靶向富集测序，通过检测孕妇血浆中的游离DNA，全面筛查胎儿不同类型的遗传变异。研究表明，这种综合性无创产前筛查可以准确识别高危妊娠中染色体和单基因水平的胎儿致病性变异，这可能会改进遗传病异质性病因的产前风险评估，实现更加精准的产前和围产期医学管理，填补了产前筛查在新发显性单基因病方面的空白。


综合性无创产前筛查（cfDNA综合筛查）技术同时覆盖了染色体非整倍体、染色体微缺失和单基因变异这三种最主要的人类遗传变异，扩展了无创产前筛查的检测范围，同时提高了检测准确性，在产前筛查领域具有重要意义。


团队建立了一种新的靶向富集方法——COATE-seq（协同等位基因靶向富集）（图1），实现了对母胎游离DNA进行多维分析，解决了第一代NIPT的众多技术缺陷，首次实现了同时对胎儿染色体非整倍体、染色体微缺失综合征和单基因遗传病进行无创产前检测。


研究纳入了在2021年4月24日至2022年9月10日期间，来自中国不同省份的三家妇产医院的1191名孕妇（年龄≥20岁，单胎妊娠≥12周，同时存在胎儿结构异常(包括NT≥3mm)、NIPT或母体血清学筛查高风险、或既往妊娠史提示遗传疾病风险升高），所有参与者都进行了全面的产前cfDNA筛查，包括分析7种常见的非整倍体、9种微缺失和单基因遗传病相关的75个基因。最终分析了符合纳排标准的1090例孕妇的筛查结果，通过全面的cfDNA筛查在135例(12.4%)妊娠中检测到致病性遗传变异，并通过诊断检测确认，其中包括89个非整倍体，9个微缺失和37个单基因变异（图2）。与目前仅针对染色体异常的标准筛查（NIPT）相比，在全面cfDNA筛查中，诊断性遗传变异的检出率提高了60.7%，敏感性为98.5% (95% CI, 94.3%-99.7%)，特异性为99.3% (95% CI, 98.4%-99.7%)，阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别为95.7% (95% CI, 90.6%-98.3%)和99.8% (95% CI, 99.1%-100%)。


在876例胎儿结构异常的妊娠中，98例(11.2%)检测到诊断性基因变异。其中常染色体非整倍体42例(42.9%)，性染色体非整倍体13例(13.3%)，微缺失6例(6.1%)，单基因37例(37.8%)。B.在876例胎儿结构异常的妊娠中，诊断性遗传变异的检出率在淋巴或积液异常中最高(36.9%)，其次是骨骼异常(24.7%)和多系统异常(23.3%)。染色体异常的检出率最高的是淋巴或积液异常(32.6%)，其次是多系统异常(19.2%)、颈后透明层增厚(8.8%)、心脏缺陷(5.7%)和颅面异常(5.7%)。单基因异常检出率最高的是骨骼异常(23.5%)，其次是淋巴或积液异常(4.3%)、多系统异常(4.1%)、FGR(2.9%)和脑发育异常(2.2%)。